IA

Nov 13, 2023

Crédito: wochit

Cientistas do Grupo de Biologia de Máquinas da Universidade da Pensilvânia desenvolveram o que chamam de abordagem inovadora para a descoberta de medicamentos, que usa inteligência artificial para descobrir antibióticos em organismos extintos. Num estudo recentemente publicado na Cell Host and Microbe, a equipa descreveu a utilização da tecnologia de “desextinção molecular” para descobrir péptidos antimicrobianos (AMPs) nos nossos parentes hominídeos mais próximos, os Neandertais e os Denisovanos. Os testes iniciais mostraram que os peptídeos arcaicos recém-descobertos criptografados nessas proteínas humanas extintas exibiam atividade anti-infecciosa contra infecções bacterianas em diferentes modelos pré-clínicos in vivo. A conquista poderá marcar o início de um novo capítulo na procura de antibióticos e outras biomoléculas valiosas, permitindo aos cientistas aproveitar a IA e explorar sistematicamente organismos há muito extintos para nos ajudar a compreender melhor a diversidade molecular e o espaço de sequência da vida.

O autor sênior e correspondente César de la Fuente-Nunez, PhD, e colegas relataram seu estudo em um artigo intitulado “Desextinção molecular de peptídeos antimicrobianos possibilitada pelo aprendizado de máquina”. Em seu artigo, a equipe concluiu: “Esses resultados sugerem que a prospecção de peptídeos criptografados (EP) baseados em aprendizado de máquina pode identificar AMPs estáveis ​​e não tóxicos… estabelecemos a extinção molecular por meio da mineração de paleoproteoma como uma estrutura para a descoberta de medicamentos antibacterianos”.

A extinção refere-se ao processo de ressurreição de espécies extintas, e o foco tem sido principalmente a revitalização de organismos inteiros. “A ideia de reintroduzir organismos extintos em ambientes existentes capturou a imaginação pública e científica”, escreveram os autores, mas este conceito levanta “profundas questões éticas e ecológicas”. Em contraste, a extinção molecular visa ressuscitar moléculas extintas – ácidos nucleicos, proteínas e outros compostos que já não são codificados por organismos vivos – em vez de organismos completos, como forma de enfrentar os desafios contemporâneos. “Ao sintetizar apenas compostos isolados, a extinção molecular contorna muitos dos problemas éticos e técnicos colocados pela extinção de um organismo inteiro”, continuaram os investigadores. “Essas moléculas podem ter utilidade biomédica ou económica, reforçando as defesas contra desafios futuros que se assemelham a factores de stress de ambientes passados, incluindo alterações climáticas ou surtos de doenças infecciosas.”

Tecnicamente, a extinção molecular oferece um processo mais alcançável e controlável em comparação com a ressurreição de organismos inteiros. Essa abordagem aproveita os recursos mais recentes em aprendizado de máquina, biologia sintética e química para descobrir, sintetizar e testar moléculas extintas em laboratório. Os cientistas têm então a oportunidade de explorar o espaço de sequências moleculares anteriormente inexplorados e obter insights sobre a história evolutiva e as funcionalidades potenciais dessas moléculas, sem a necessidade de desafiar procedimentos de extinção.

Para o seu estudo recentemente relatado, os investigadores usaram a estratégia de extinção molecular impulsionada pela IA para prospectar peptídeos antimicrobianos – peptídeos criptografados – escondidos em proteínas humanas extintas e existentes. Para conseguir isso, eles aproveitaram o modelo de aprendizado de máquina panCleave, projetado para previsão de locais de clivagem em todo o proteoma. “Esta ferramenta de aprendizado de máquina (ML) de código aberto aproveita um classificador de local de clivagem pan-protease para realizar proteólise computacional: a digestão in silico de proteínas humanas em fragmentos de peptídeos”, explicaram. Notavelmente, os cientistas descobriram que este modelo de aprendizado de máquina superou vários classificadores de sítios de clivagem específicos de protease para três caspases humanas modernas, apesar de seu design pan-protease.

Experimentos in vitro revelaram a atividade antimicrobiana tanto de EPs modernos (MEPs) quanto de fragmentos de proteínas arcaicas identificados usando a abordagem de aprendizado de máquina. A equipe avaliou ainda os peptídeos principais para compreender seu mecanismo de ação, resistência à proteólise e eficácia como agentes anti-infecciosos em dois modelos pré-clínicos de camundongos. “A atividade antimicrobiana foi observada in vitro para fragmentos de proteínas modernas e arcaicas identificadas com panCleave. Os peptídeos de chumbo mostraram resistência à proteólise e exibiram permeabilização de membrana variável”, escreveram.