Skp2

Jun 19, 2023

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 805 (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é o tipo de câncer mais prevalente e a principal causa de morte relacionada ao câncer. A resistência quimioterápica é um grande obstáculo no tratamento de pacientes com CPNPC. Aqui, descobrimos que a ligase E3 Skp2 é superexpressa, acompanhada pela regulação negativa do regulador relacionado à necroptose MLKL em tecidos e linhas celulares de NSCLC humano. O knockdown de Skp2 inibiu a viabilidade, o crescimento independente de ancoragem e o desenvolvimento tumoral in vivo de células NSCLC. Descobrimos também que a proteína Skp2 está negativamente correlacionada com MLKL em tecidos NSCLC. Além disso, o Skp2 é aumentado e acompanhado por uma regulação positiva da ubiquitinação e degradação de MLKL em células NSCLC resistentes à cisplatina. Consequentemente, a inibição de Skp2 restaura parcialmente o MLKL e sensibiliza as células NSCLC à cisplatina in vitro e in vivo. Mecanisticamente, o Skp2 interage e promove a degradação de MLKL mediada pela ubiquitinação em células NSCLC resistentes à cisplatina. Nossos resultados fornecem evidências de um mecanismo dependente de Skp2 que regula a degradação de MLKL e a resistência à cisplatina, sugerindo que o direcionamento da degradação de MLKL ubiquitinada por Skp2 pode superar a quimiorresistência do NSCLC.

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), contendo três subtipos histológicos principais: adenocarcinoma de pulmão (LUAD), carcinoma de células escamosas de pulmão (LUSC) e carcinoma de células grandes, é responsável por cerca de 80-85% do câncer de pulmão1 e é uma das principais causas de câncer de pulmão. mortes por câncer em todo o mundo2. Diversas alterações genéticas acionáveis, como EGFR, ALK, ROS1, KRAS, c-MET, RET, NTRK, BRAF e HER2, foram detectadas em pacientes com CPNPC e podem ser tratadas com agentes para terapias direcionadas3,4,5. No entanto, a resistência aos medicamentos à terapia direcionada neste subgrupo de pacientes ocorre inevitavelmente ao longo do tempo. Após o esgotamento das terapias direcionadas, a terapia sistêmica com quimioterapia, como quimioterapia à base de platina, com ou sem incorporação de imunoterapia usando inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), como ligante 1 da proteína de morte celular antiprogramada (anti-PD-L1), anti -proteína 1 de morte celular programada (anti-PD-1), anticorpos antiproteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) no regime são normalmente oferecidos para opções de tratamento. Além disso, a resistência aos compostos de platina (por exemplo, cisplatina e carboplatina) ocorre frequentemente em pacientes com CPNPC6. Assim, a compreensão dos mecanismos subjacentes é necessária para superar os obstáculos contra o uso clínico de compostos de platina e, finalmente, curar os cancros.

A ligase E3, Skp2 (proteína 2 associada à quinase da fase S), é um componente crucial do tipo SCF (Skp1-Cullin1-F-box) de complexos E3 ubiquitina-ligase7. Skp2 funciona como uma oncoproteína e exerce funções oncogênicas através da ubiquitinação de seus substratos, como p218, p279, p5710, E-caderina11, FOXO112, Akt13, ING314 e outros. Portanto, o Skp2 governa muitos processos celulares críticos, incluindo crescimento celular, apoptose, diferenciação, progressão do ciclo celular, migração, invasão e metástase15. A alta expressão de Skp2 foi encontrada em vários tipos de câncer humano15,16, incluindo NSCLC17,18, e está associada a metástases linfonodais, invasão vascular e baixa sobrevida do paciente. Além disso, o Skp2 desenvolveu resistência a medicamentos em vários tipos de câncer humanos19. Foi demonstrado que a regulação defeituosa do Skp2 está ligada à resistência à rapamicina em diferentes linhas celulares tumorais humanas20. Skp2 está associado à resistência à quimioterapia pré-operatória à base de doxorrubicina21, paclitaxel19 e resistência ao gefitinibe22. Alto nível de Skp2 confere resistência à cisplatina em células de carcinoma nasofaríngeo23 e células de linfoma de células do manto24. A regulação positiva de Skp2 supostamente aumentou a resistência à cisplatina em células A549 . No entanto, o papel do Skp2 na resistência à cisplatina do NSCLC não foi totalmente elucidado.

O gene MLKL (similar ao domínio da quinase de linhagem mista) desempenha um papel crucial na execução da necroptose26,27,28. Resumidamente, a fosforilação de MLKL mediada por RIPK3 desencadeia uma mudança conformacional que facilita a translocação e eventual ruptura irreversível das membranas celulares, levando finalmente à morte celular necroptótica . A baixa expressão da proteína MLKL está associada à diminuição da sobrevida global (SG) em pacientes com adenocarcinoma pancreático30, câncer de cólon31, câncer de ovário32 e NSCLC33, provavelmente devido à sinalização insuficiente de necroptose MLKL, sugerindo que a necroptose é um importante determinante da morte de células cancerígenas e dos resultados em esses pacientes. No entanto, os relatórios relevantes sobre a relação entre MLKL e quimiorresistência não são claros.