Revelado o dispositivo de camuflagem do câncer

Jun 27, 2023

Ben Izar, MD, PhD

O melanoma maligno, um tipo perigoso de cancro da pele, utiliza um elegante mecanismo molecular para escapar às respostas imunitárias naturais e às terapias destinadas a aumentá-las, de acordo com um novo trabalho liderado por cientistas do Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC). As descobertas, publicadas na edição atual da Cancer Cell, explicam como estes tumores resistem a uma importante classe de tratamentos e sugerem novas estratégias para atacar este e possivelmente outros tipos de cancro.

Normalmente, o sistema imunológico elimina células anormais, mas os cânceres podem escapar disso de várias maneiras. Nos últimos anos, Benjamin Izar, MD, PhD, professor assistente de medicina na Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia e membro do HICCC, tem estudado como o melanoma maligno, a forma mais mortal de câncer de pele, se esconde de células imunológicas. Inicialmente, a equipe de Izar identificou um padrão característico de alterações na expressão genética associadas ao aparente dispositivo de camuflagem do melanoma. “Essa assinatura era composta por algumas centenas de genes, por isso era difícil priorizar qual deles poderia ser o principal fator funcional”, diz Izar.

Experimentos mais recentes destacaram uma proteína de superfície celular chamada CD58; em experiências de laboratório, as células tumorais que suprimiram a sua expressão CD58 conseguiram escapar muito melhor à vigilância imunitária. CD58 estimula as células T, glóbulos brancos especialmente importantes para respostas antitumorais. “A atividade das células T é regulada de várias maneiras, de modo que elas eliminam o câncer ou as células infectadas, mas não exageram, causando danos aos tecidos normais”, diz Izar. As descobertas sugeriram como os melanomas podem estar se escondendo das células T, mas não forneceram toda a história. “Esta foi a base para perguntar 'quais são os mecanismos pelos quais a perda de CD58 pode levar à evasão imunológica do cancro?'” diz Izar, que é o autor sénior do novo artigo.

A equipa de Izar, incluindo uma rede de colaboradores em instituições nos EUA e na Europa, desenvolveu várias novas técnicas para encontrar a resposta. Para validar os seus resultados laboratoriais anteriores, os cientistas analisaram amostras de pacientes com melanoma antes e durante o tratamento com terapias imuno-direcionadas, confirmando que os tumores reais diminuem a expressão de CD58 enquanto evitam a imunidade. Enquanto isso, “Patricia Ho, uma excelente aluna de MD/PhD em meu laboratório, realizou uma análise [molecular e celular] interessante para identificar, de forma imparcial, o principal regulador do CD58: [a proteína] CMTM6”, diz Izar. Os investigadores também desenvolveram um modelo especial de ratinho que transportava genes humanos e tipos de células específicos para ver exatamente como o CD58, CMTM6 e outras proteínas operam em tumores que enfrentam o sistema imunitário em tempo real.

Os resultados mostram que o CMTM6 atua como um estabilizador, inibindo a degradação tanto do CD58, que estimula a atividade das células T, quanto de outra proteína da superfície celular chamada PD-L1, que a inibe. Na verdade, essas duas proteínas de sinalização opostas competem entre si pelo CMTM6, portanto, ao reduzir a quantidade de células pró-T CD58, as células tumorais liberam mais CMTM6 para estabilizar o PD-L1 anti-células T. “Este é um golpe duplo para a atividade das células T: perda de ativação e aumento da inibição”, diz Izar.

O trabalho ajuda a explicar como os melanomas malignos adquirem prontamente resistência às terapias imunológicas e aponta maneiras pelas quais os desenvolvedores de medicamentos podem reverter o padrão de sinalização para restaurar a vulnerabilidade do tumor, trocando seu dispositivo de camuflagem por um macacão de alta visibilidade.

“Encontramos, até onde sabemos, o primeiro exemplo de uma proteína reguladora… que equilibra este yin e yang dos sinais imunoestimulantes e inibitórios nas células cancerosas”, diz Izar, acrescentando que “é extremamente provável que este mecanismo seja importante em outros câncer também.”